Na política, Sheinbaum começou como secretária de Meio-Ambiente da Cidade do México. Na época, o prefeito era Andrés Manuel López Obrador, que viria a se tornar presidente com o partido que ele mesmo fundou, o Morena.

Sheinbaum acompanhou López Obrador no Morena e, depois de comandar um distrito da Cidade do México, se tornou prefeita.

Quando ainda estava no comando do distrito, em 2017, teve que gerenciar as consequências de um desmoronamento de um colégio durante o terremoto que matou 26 pessoas, incluindo 19 crianças.

Ela disse na ocasião que as irregularidades encontradas na construção não eram culpa da prefeitura.

Durante sua gestão como prefeita da capital, entre 2018 e 2023, aconteceram a pandemia de Covid-19 e a queda de uma linha do metrô. Ao lidar com o acidente, ela fez um acordo com a empresa construtora, que pertence ao magnata Carlos Slim: as vítimas receberam indenização e o caso não foi levado à Justiça.